Дејвид Циранoски, за Nature
Во 1912, германски ветеринари се најдоа во недоумица околу случај на мачка со грозница и енормно подуен стомак. Денес се смета дека тоа е првиот објавен пример на исцрпувачката сила на еден вид на коронавирус. Ветеринарите не знаеле во тоа време, но коронавирусите веќе предизвикувале бронхитис кај кокошки, a кај свињи предизвикувале стомачна болест која ги убивала скоро сите прасиња помлади од две недели.
Врската помеѓу овие патогени не била позната сn4; до 1960те, кога истражувачи во Велика Британија и САД изолирале два вида на вируси со структура со облик на круна кои предизвикуваат обична настинка кај луѓето. Научниците набрзо забележале дека некои вируси идентификувани кај болни животни ја имале истата шилеста структура, врежана со испакнати протеини со облик на шилци. Под електронски микроскопи, овие вируси личеле на сончевата корона, што ги наведе истражувачите во 1968 да го сковаат терминот коронавируси за целата група.
Тоа е фамилија на динамични убијци: кучешки коронавируси можеле да им наштетат на мачките, мачкиниот вирус можел да им ги разори цревата на свињите. Истражувачите мислеле дека коронавирусите предизвикуваат само благи симптоми кај луѓето, сn4; до избивањето на тешкиот акутен дишен синдром (SARS) во 2003 кога се покажа колку лесно овие сестрани вируси можат да убиваат луѓе.
Сега, кога бројот на мртви од COVID-19 пандемијата расте рапидно, истражувачите се јагмат да откријат што е можно повеќе за биологијата на најновиот коронавирус, наречен SARS-CoV-2. Веќе се формира профил на убиецот. Научниците научија дека вирусот еволуирал низа на прилагодувања (адаптации) кои го прават многу посмртоносен отколку коронавирусите со кои човештвото се сретнало до сега. За разлика од блиските роднини, SARS-CoV-2 може лесно да ги нападне човековите клетки на неколку места, со тоа што дробовите и грлото му се главните цели. Кога еднаш ќе се најде во телото, вирусот прави разновиден арсенал на опасни молекули. Генетските податоци сугерираат дека е можно да се криел во природата со децении.
Но има многу клучни нејаснотии за вирусот, вклучувајќи го и точниот начин на кој убива, дали ќе еволуира во нешто повеќе — или помалку — смртоносно и што може да ни открие за следното избивање на зараза со вирус од фамилијата на коронавирусите.
“Ќе има уште, оние кои или се веќе присутни некаде или се во процес на формирање,” вели Ендру Рембоу, кој изучува вирусна еволуција на Универзитетот во Единбург, Велика Британија.
Лоша фамилија
Во однос на другите вируси кои напаѓаат луѓе, коронавирусите се големи. Со дијаметар од 125 нанометри, тие исто така се релативно големи за вируси кои користат РНК (рибонуклеинска киселина заб. прев.) за реплицирање, а тоа е групата која е одговорна за повеќето нови болести кои се појавуваат. Но коронавирусите навистина се посебни заради нивните геноми. Со 30.000 генетски бази, коронавирусите ги имаат најголемите геноми меѓу сите РНК вируси. Нивните геноми се повеќе од три пати поголеми од оние кај ХИВ и хепатитис Ц, и повеќе од два пати поголеми од геномот на грипот.
Коронавирусите исто така се едни од ретките РНК вируси со механизам за геномско лекторирање—механизам кој спречува акумулација на мутации кои можат да му ја ослабат моќта. Таквата способност можеби е причината заради која антивирусните лекови како на пример рибавирин, кои можат да ги запрат вирусите како хепатитис Ц, не успеваат да го покорат SARS-CoV-2. Лековите го ослабуваат вирусот така што предизвикуваат мутации. Но кај коронавирусите, геномското лекторирање може да ги исплеви овие промени.
Мутациите може да се поволни за вирусите. Грипот мутира до три пати почесто отколку коронавирусите, со стапка на промена која му овозможува да еволуира брзо и да им бега на вакцините. Но коронавирусите имаат посебен трик кој им дава смртоносна динамичност: тие често вршат рекомбинација, при што трампаат парчиња од нивната РНК со други коронавируси. Најчесто, тоа е бесмислена размена на слични делови помеѓу слични вируси. Но кога две далечни коронавирус роднини ќе се најдат во истата клетка, рекомбинацијата може да води кон формирање на пресилни верзии кои инфицираат нови типови на клетки и преоѓаат на нови видови (животни), вели Рембоу.
Рекомбинација (кај вирусите) често се случува во (телата на) лилјаците, кои се преносители на 61 вирус за кои се знае дека инфицираат луѓе; некои видови на лилјаци во себе имаат дури 121 (видови на вируси). Во најголем број на случаите, вирусите не им наштетуваат на лилјаците, и постојат неколку теории за тоа зошто имуните системи на лилјаците се справуваат со овие натрапници. Во статија објавена во февруари се тврди дека клетките на лилјаците инфицирани со вируси брзо испуштаат сигнал кој им овозможува да му бидат домаќини на вирусот без да го убијат.2
Проценките за времето кога се родил (појавил) првиот коронавирус варираат значително, од пред 10.000 години до пред 300 милиони години. На научниците сега им се познати дузина видови,3 од кои седум инфицираат луѓе. Меѓу четирите кои предизвикуваат обична настинка, два (OC43 и HKU1) дојдоа од глодари, а другите два (229E и NL63) од лилјаци. Трите кои предизвикуваат тешки болести — SARS-CoV (предизвикувачот на SARS), блискоисточниот дишен синдром MERS-CoV и SARS-CoV-2 — сите дојдоа од лилјаци. Но научниците мислат дека најчесто постои посредник — животно инфицирано од лилјаците кое им го пренесува вирусот на луѓето. Кај SARS, се мисли дека посредниците се цивети (ѕверови слични на мачки заб. прев.), кои се продаваат на пазарите за живи животни во Кина.
Потеклото на SARS-CoV-2 е сn4; уште отворено прашање. Вирусот има 96% ист генетски материјал како вирус пронајден кај лилјак во пештера во Јунан, Кина4 — убедлив аргумент дека дојде од лилјаци, велат истражувачите. Но постои и круцијална разлика. Протеинот со облик на шило кај коронавирусите има дел наречен домен за врзување на рецептор, кој е најбитен за нивната успешност во навлегувањето во човечките клетки. Доменот за врзување на SARS-CoV-2 е особено ефикасен, и се разликува на неколку начина од оној кај вирусот (најден) кај лилјакот од Јунан, кој изгледа не инфицира луѓе.5
Работава се комплицира уште повеќе со фактот дека кај лушпест мравојад наречен панголин пронајден е вирус кој има домен за врзување на рецептор скоро идентичен со верзијата пронајдена кај луѓето. Но остатокот на геномот на коронавирусот бил само 90% генетски сличен, така што некои истражувачи се сомневаат дека посредникот всушност не бил панголин.5 Фактот дека и мутации и рекомбинации се во игра ги усложнува напорите да се состави фамилијарно дрво.
Но трудови објавени минатите неколку месеци, кои сè уште не поминале низ научна рецензија, сугерираат дека SARS-CoV-2 — или некој многу сличен предок — се криел во некое животно со децении. Според статија објавена онлајн во март6, филогенетската лозакоја води до SARS-CoV-2 се раздвоила пред повеќе од 140 години од блиску сродна (лоза) која е пронајдена деновиве кај панголини. Потоа, некаде во минатите 40-70 години, предците на SARS-CoV-2 се одвоиле од верзијата (на вирусот) пронајдена кај лилјаците, која пак потоа го изгубила ефикасниот домен за врзување на рецептор кој бил присутен кај нејзините предци (и сè уште е присутен кај SARS-CoV-2). Студија објавена на 21 април произлезе со многу слични наоди користејќи поинаква метода за утврдување на староста (на лозите).7
Овие резултати сугерираат една долга фамилијарна историја, со многу гранки на коронавируси кај лилјаците и веројатно кај панголините кои го пренесуваат истиот смртоносен домен за врзување на рецептор како оној кај SARS-CoV-2, вклучувајќи и некои кои имаат слична моќ да предизвикаат пандемија, вели Расмус Нилсен, еволутивен биолог од Универзитетот на Калифорнија, Беркли, и ко-автор на втората студија. “Постои потреба за континуирано следење и зголемена будност кон појава на нов вид на вирус по пат на зоонотичен пренос,” вели тој.
Две врати отворени
Иако познатите човечки коронавируси можат да инфицираат многу видови на клетки, главно предизвикуваат инфекции на дишните патишта. Разликата се состои во тоа што на четирите кои предизвикуваат обична настинка лесно им е да ги нападнат горните дишни патишта, додека на MERS-CoV и SARS-CoV потешко им е да се задржат таму, но поуспешно ги инфицираат клетките во дробовите.
SARS-CoV-2, за жал, успешно ги прави и двете. Тоа му дава две места на кои може да се задржи, вели Шу-Јуан Шиау, патолог при Универзитетот на Чикаго, Илиној. Кашлица на сосед која испраќа десет честички на вирус кон вас може да е доволна да започне инфекција во вашето грло, но влакнестите цилии кои се наоѓаат таму (во грлото) најверојатно ќе завршат работа и ќе ги прочистат натрапниците. Ако соседот ви е поблиску и искашла 100 честички кон вас, вирусот може да си го најде патот кон дробовите, вели Шиау.
Овие способности (на вирусот) кои варираат можат да објаснат зошто луѓе со SARS-CoV-2 имаат толку различни искуства. Вирусот може да започне во грлото или носот, предизвикувајќи кашлица и нарушување на чувствата за вкус и мирис, и да заврши со тоа. Или може да се спушти до дробовите и да ги исцрпи тие органи. Како доаѓа долу (во дробовите), дали се движи од клетка до клетка, или некако се истура надолу, не е познато, вели Стенли Перлман, имунолог при Универзитетот на Ајова во Ајова Сити кој ги проучува коронавирусите.
Клеменс-Мартин Вернтнер, лекар специјалист за инфективни болести при Швабинг клиниката во Минхен, Германија, вели дека можеби проблеми со имуниот систем се тие кои му овозможуваат на вирусот да се прикраде долу во дробовите. Повеќето инфицирани луѓе формираат антитела кои неутрализираат, и кои се скроени од имуниот систем на начин кој овозможува да се врзат со вирусот и да го блокираат да не може да влезе во клетка. Но некои луѓе изгледа не се способни да ги произведуваат (антителата), вели Вентнер. Можно е заради тоа некои окрепнуваат после недела со благи симптоми, додека други подоцна ги удира болест на дробовите. Но вирусот може да ги заобиколи (помине) клетките во грлото и да оди право во дробовите. Тогаш пациентите можат да добијат пневмонија без вообичаените благи симптоми како што се кашлање или релативно ниска повишена температура што инаку прво би се појавило, вели Вентнер. Со самото постоење на овие две точки за инфекција значи дека SARS-CoV-2 може да ја комбинира преносливоста на обичната настинка со смртноста на MERS-CoV и SARS-CoV. “Ова e несреќна и опасна комбинација кај овој вид на вирус,” вели тој.
Способноста на вирусот да го инфицира и активно да се размножува во горниот дишен тракт беше доста изненадувачка, со оглед на тоа дека блиската генетска роднина, SARS-CoV, ја нема таа способност. Минатиот месец, Вентнер објави резултати8 од експерименти во кои неговиот тим успеал да одгледа култури на вирусот од грла на девет луѓе со COVID-19, со што покажа дека вирусот активно се размножува и е инфективен таму (во грлото). SARS-CoV-2 може да испушта честички на вирусот од грлото во плуканката дури и пред да се појават симптомите, и тие (честички) можат да се пренесат од човек на човек. SARS-CoV бил многу помалку ефикасен при ваквиот скок, се пренесувал само кога симптомите биле во полн залет, а заради тоа бил и полесен да се запре.
Овие разлики доведоа до одредена конфузија околу смртноста на SARS-CoV-2. Некои експерти и натписи во медиумите го опишуваат како помалку смртоносен од SARS-CoV заради тоа што убива околу 1% од заразените, додека SARS-CoV убива отприлика десет пати повеќе проценти. Но Перлман вели дека тоа е погрешен начин да се гледа на оваа работа. SARS-CoV-2 е многу подобар во инфицирањето на луѓето, но многу од инфекциите не се развиваат кон дробовите. “Еднаш кога ќе дојде во дробовите, можно е да има иста смртност,” вели тој.
Она што вирусот го прави кога ќе стигне долу во дробовите, во одредена мерка е слично на она што другите вируси на дишните патишта го прават, иако доста од тоа сè уште е непознато. Исто како SARS-CoV и грипот, ги инфицира и уништува алвеолите, малечките ќесички во дробовите кои го пренесуваат кислородот кон крвта. Кога ќе се распадне клеточната бариера која ги разделува овие ќесички од крвните садови, течност од садовите протечува, и го спречува кислородот да дојде до крвта. Други клетки, вклучувајќи ги тука и белите крвни зрнца, дополнително го зачепуваат дишниот пат. Робустен имун одговор би го исчистил сето ова кај некои пациенти, но претерана реакција на имуниот систем може да ја направи штетата во ткивото уште полоша. Ако воспалението и оштетувањето на ткивото се премногу тешки, дробовите нема да закрепнат и човекот или умира или завршува со лузни на дробовите, вели Шјау. “Од патолошка гледна точка, тука не гледаме некоја уникатност.”
И како и во случаите со SARS-CoV, MERS-CoV и животинските коронавируси, оштетувањето не завршува тука. SARS-CoV-2 инфекција може да започне прекумерна имуна реакција наречена цитокинска бура, која може да доведе до повеќекратнo откажување на органи и смрт. Вирусот може да ги погоди и цревата, срцето, крвта, спермата (како во случајот на MERS-CoV), очите и можно е и мозокот. Оштетувањата кои се забележани на бубрезите, џигерот и слезината кај луѓе со COVID-19 сугерираат дека вирусот може да се пренесе и во крвта и да инфицира разни органи и ткива, вели Гуан Уеи-џие, пулмолог од Гуангжу институтот за респираторно здравје при Гуангжу медицинскиот универзитет во Кина, институција фалена за нејзината улога во борбата против SARS и COVID-19. Вирусот можеби успева да инфицира органи и ткива кога ќе го достигне протокот на крвта, вели Гуан.
Но иако генетскиот материјал од вирусот се појавува во разни ткива, сè уште не е јасно дали оштетувањата ги врши вирусот или цитокинската бура, вели Вентнер. “Обдукциите се во тек во нашиот центар. Повеќе податоци ќе имаме наскоро,” вели тој.
Без разлика дали го инфицира или дробовите, SARS-CoV-2 ја пробива заштитната мембрана на клетката домаќин користејќи шилести протеини. Најпрво, доменот на врзување на рецептор на протеинот се врзува за рецепторот наречен ACE2, кој се наоѓа на површината на клетката домаќин. ACE2 се експресира (се формира прим. прев.) низ целото тело на внатрешната површина на артериите и вените кои се протегаат низ сите органи, но нарочно густо е присутен на клетките кои ја формираат површината на алвеолите и тенките црева.
Иако точните механизми не се познати, податоците укажуваат дека откако вирусот ќе се закачи, клетката домаќин го сече шилестиот протеин на една од за тоа посветените “места за сечење,” изложувајќи ги фузионите пептиди — мали синџири на амино киселини кои помагаат да отвори мембраната на клетката домаќин и вирусот да се интегрира со неа. Штом генетскиот материјал на натрапникот ќе влезе внатре во клетката, вирусот o7; наредува на молекуларната машинерија (на клетката) да произведува нови честички на вируси. Потоа, тие потомци излегуваат од клетката за да одат и инфицираат други.
Моќни шила
SARS-CoV-2 е исклучително добро опремен за присилен влез во клетките. И SARS-CoV и SARS-CoV-2 се врзуваат со ACE2, но доменот за врзување на рецептор на SARS-CoV-2 посебно добро пасува. До 10-20 пати е повеќе веројатно да се врзе за ACE2 во споредба со SARS-CoV.9 Вентнер вели дека SARS-CoV-2 е толку добар при инфектирањето на горните дишни патишта дури да е можно да постои и втор рецептор кој вирусот можеби го користи да започне напад.
Уште повеќе загрижувачки е фактот дека SARS-CoV-2 изгледа го користи ензимот фурин на клетката домаќин да го пресече шилестиот протеин на вирусот. Ова е загрижувачко, велат истражувачите, затоа што фуринот го има во изобилство во дишните патишта и може да се најде низ целото тело. Го користат и други моќни вируси, вклучувајќи ги ХИВ, грип, денга (тропска грозница, заб. прев.) и Ебола, за да влезат во клетките. За разлика, молекулите за сечење кои ги користи SARS-CoV се многу поретки и не се до толку ефективни.
Научниците мислат дека вмешаноста на фурин може да објасни зошто SARS-CoV-2 толку лесно скока од една клетка на друга, од човек на човек и можеби и од животно на човек. Роберт Гари, виролог од Универзитетот Тулејн во Њу Орлеанс, Луизијана, проценува дека SARS-CoV-2 има 100-1000 поголеми шанси од SARS-CoV да продре длабоко во дробовите. “Кога видов дека SARS-CoV-2 го има тоа место за сечење, не спиев добро таа ноќ,” вели тој.
Мистеријата е од каде дојдоа генетските инструкции за ова специфично место за сечење. Иако вирусот најверојатно ги добиl со рекомбинација, овој специфичен аранжман никогаш не бил пронајден ни во еден друг коронавирус во никој од видовите (на домаќини). Прецизирањето на потеклото можеби ќе е последниот дел на загатката кое ќе одреди кое животно било мостот кој овозможил вирусот да дојде до луѓето.
Крајната игра
Некои научници се надеваат дека вирусот ќе ослаби со текот на времето низ серија на мутации кои ќе го прилагодат да истрае кај луѓето. По оваа логика, ќе стане помалку смртоносен и ќе има повеќе шанси да се прошири. Но истражувачите сè уште не пронајдоа било какви знаци за ова ослабување, веројатно заради присуството на ефикасниот механизам за генетски поправки кај вирусот. “Геномот на вирусот е многу стабилен, и јас не гледам било каква промена на патогеноста која е предизвикана од мутации кај вирусот, ” вели Гуо Дејин, кој истражува коронавируси на Сун Јат-сен универзитетот во Гуангжоу.
Рембоу, исто така, се сомнева дека вирусот ќе стане поблаг со текот на времето и ќе дека го поштеди домаќинот. “Работите не функционираат така,” вели тој. Се додека успешно ќе инфицира нови клетки, ќе се размножува и пренесува на нови, не е ни важно дали му наштетува на домаќинот, вели тој.
Но други мислат дек постојат шанси за подобар епилог. Можеби ќе им даде на луѓето антитела кои ќе понудат макар делумна заштита, вели Клаус Стoaр, кој го водеше одделот за истражувања и епидемиологија на SARS на Светската здравствена организација. Стоaр вели дека имунитетот нема да биде совршен — луѓе кои се повторно инфицирани пак ќе развијат минорни симптоми, на начинот на кој сега развиваат симптоми на обична настинка, и дека ќе има само ретки случаеви на тешката верзија на болеста. Но постоењето на механизам за поправка (на геномот) кај вирусот значи дека тој нема да мутира брзо, и луѓето кои биле инфицирани ќе задржат цврста заштита, вели тој.
“Далеку најверојатното сценарио е дека вирусот ќе продолжи да се шири и ќе ја инфицира скоро цела светска популација во релативно краток временски период,” вели Стоар, што значи една до две години. “Потоа, вирусот ќе продолжи да се шири низ човечката популација, веројатно засекогаш.”
Како и четирите генерално благи човечки коронавируси, SARS-CoV-2 тогаш ќе циркулира константно и ќе предизвикува главно блага инфекција на горните дишни патишта, вели Стоар. Заради таа причина, вакцините нема да бидат потребни.
Некои претходни студии го поткрепуваат овој аргумент. Една10 покажа дека кога луѓе биле инокулирани (намерно заразени прим. прев.) со вирусот на обичната настинка 229E, нивните нивоа на присуство на антитела достигнале максимум две недели покасно и биле само малку зголемени после една година. Тоа не спречи да се појават инфекции една година покасно, но понатамошните инфекции водеа кон малку, ако и воопшто, симптоми и кон пократок период на испуштање на (нови) вируси.
Коронавирусот OC43 нуди модел за тоа ков ќе биде идниот развој на пандемијата. Тој вирус исто така предизвикува обична настинка кај луѓето, но генетичките истражувања на Универзитетот во Лeвен во Белгија наведува дека OC43 можеби бил убиец во минатото.11 Таа студија дава индикации дека OC43 се пренел кај луѓето во 1890 од крави, кои пак го добиле од глувци. Научниците сугерираат дека OC43 бил одговорен за пандемија која убила повеќе од милион луѓе низ светот во 1889-90 — зараза за која претходно беше окривен грипот. Денес, OC43 продолжува да циркулира нашироко и можеби континуираната експозиција на вирусот го држи мнозинството на луѓе имуни на него.
Но дури и ако тој процес го направил OC43 помалку смртоносен, сè уште не е јасно дали нешто слично би се случило со SARS-CoV-2. Студија со мајмуни покажа дека тие ги задржале антителата за SARS-CoV-2, но истражувачите објавиле резултати само за првите 28 дена после инфекцијата, така да не е јасно колку долго траел имунитетот.12 Концентрациите на антителата против SARS-CoV исто така опаднале значајно во период од две до три години.13 Дали овие намалени нивоа би биле доволни за превенција против инфекцијата или барем да ја намалат тежината на болеста не било тестирано. Мачки, крави, кучиња и кокошки изгледа не стануваат имуни на понекогаш смртоносните коонавируси кои ги инфицираат, оставајќи ги ветеринарите долги години во трка по вакцини. И покрај сите прашање за тоа дали луѓето задржуваат било каков имунитет против SARS-CoV-2, некои земји ја промовираат идејата на преживеаните да им се даде “пасоши на имунитет” да им се овозможи да излезат надвор без страв дека ќе бидат инфицирани или дека ќе инфицираат други (луѓе).
Многу научници се воздржуваат да не пресудуваат дали попитомите коронавируси некогаш биле исто вирулентни како SARS-CoV-2. Луѓето љубат да мислат дека “другите коронавируси биле страшни и станале благи,” вели Перлман. “Тоа е оптимистичен начин на размислување за тоа што се случува сега, но немаме докази за тоа.”
Подготвил: Илија Дуковски
1. Luis, A. D. et al. A comparison of bats and rodents as reservoirs of zoonotic viruses: are bats special? Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences vol. 280 20122753 (2013).
2. Brook, C. E. et al. Accelerated viral dynamics in bat cell lines, with implications for zoonotic emergence. Elife 9, (2020).
3. Graham, R. L., Donaldson, E. F. & Baric, R. S. A decade after SARS: strategies for controlling emerging coronaviruses. Nature Reviews Microbiology vol. 11 836–848 (2013).
4. Website. Zhou, P., Yang, X., Wang, X. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579, 270–273 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7.
5. Zhang, T., Wu, Q. & Zhang, Z. Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak. Current Biology vol. 30 1346–1351.e2 (2020).
6. Website. Boni, M. F. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.30.015008 (2020).
7. Website. Wang, H., Pipes, L. & Nielsen, R. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.04.20.052019 (2020).
8. Website. Wölfel, R. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x (2020).
9. Wrapp, D. et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science vol. 367 1260–1263 (2020).
10. Callow, K. A., Parry, H. F., Sergeant, M. & Tyrrell, D. A. J. The time course of the immune response to experimental coronavirus infection of man. Epidemiology and Infection vol. 105 435–446 (1990).
11. Vijgen, L. et al. Complete Genomic Sequence of Human Coronavirus OC43: Molecular Clock Analysis Suggests a Relatively Recent Zoonotic Coronavirus Transmission Event. Journal of Virology vol. 79 1595–1604 (2005).
12. Website. Bao, L. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.13.990226 (2020).
13. Cao, W.-C., Liu, W., Zhang, P.-H., Zhang, F. & Richardus, J. H. Disappearance of Antibodies to SARS-Associated Coronavirus after Recovery. New England Journal of Medicine vol. 357 1162–1163